干擾素療法階段

1971年，尼克松政府發(fā)起了一場“抗癌戰(zhàn)爭”，向美國民眾承諾用10年時間攻克癌癥。當時很多研究人員認為，癌癥是由一種病毒引發(fā)的，這種病毒能加快細胞的新陳代謝速度，從而導致細胞出現(xiàn)非正常增殖。而且，他們也已在兩棲類、鳥類和哺乳類動物中發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種能引發(fā)癌癥的病毒。20世紀70年代早期，醫(yī)學界普遍認為干擾素是治療癌癥的一種可能途徑(注：干擾素是一種病毒侵入時動物白細胞釋放的抑制病毒繁殖的蛋白質)。1980年，干擾素療法登上了《時代》雜志的封面。使用干擾素后，實驗鼠體內的腫瘤顯著縮減，但應用于人體時，干擾素并不能治愈實體瘤，而且黑色素瘤只在極少數(shù)情況下對其產(chǎn)生應答。

接下來的10年里，其他一些由人體免疫系統(tǒng)應答產(chǎn)生的蛋白質被制成抗癌藥物，其中最著名的是白細胞介素-2。1988年，羅納德·里根的癌癥專家組主席——已90歲高齡的石油大亨阿爾曼德·哈默尋求發(fā)起10億美元的抗癌基金，以期在其百歲生日時實現(xiàn)攻克癌癥的目標。白細胞介素-2被他吹捧為一種能夠治愈癌癥的免疫系統(tǒng)增幅劑。然而就像干擾素一樣，大多數(shù)實體瘤也并不對白細胞介素-2產(chǎn)生應答。

在過去的半個世紀里，隨著研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤中存在能引發(fā)細胞異常增殖的基因突變，研究的焦點也轉向了腫瘤的基因組。用于阻斷這些基因突變的癌癥標靶療法目前已成為癌癥治療的前沿技術。諾華“格列衛(wèi)”(Gleevec)是首例獲得成功的標靶療法藥物，其在治療慢性髓細胞性白血病時起效迅速，且副作用較少，程度溫和。赫賽汀(Herceptin)，即人類的抗HER2單克隆抗體，其對HER2過度表達的乳腺癌患者有效——該人群約占所有乳腺癌患者的20%～30%。

所有這些進步讓科利的生物療法變得湮沒無聞。諾貝爾獎得主、美國國家癌癥研究所所長哈羅德·瓦姆斯告訴我，直到最近，“除了單克隆抗體類藥物，所有利用人體免疫系統(tǒng)的癌癥療法幾無所取之處。醫(yī)學界也搞不清為什么免疫療法會沒有效果。”然而目前這些對現(xiàn)有免疫療法不產(chǎn)生應答的癌癥患者，卻對一種釋放人體免疫系統(tǒng)的新型系列療法產(chǎn)生了顯著和出乎意料的應答?？评寞煼ㄍ蝗婚g成了癌癥研究中最有前途的研究方向。2011年3月，美國國家癌癥研究所宣布，其將出資組建一個貫穿北美、聯(lián)合了27家大學和癌癥中心的癌癥研究網(wǎng)絡，以引領免疫療法的研究。該項目的主管——西雅圖弗萊德·哈金森癌癥研究中心的麥克·奇弗將其稱作加速癌癥治療取得實際成效的一種方式，“所有用于有效免疫療法的元件都已準備就緒?！?/p>

T細胞試驗初顯成效

吉姆·阿利森是紀念斯隆-凱特琳癌癥治療中心的腫瘤免疫療法研究項目主管，他從1978年開始在德州癌癥中心擔任研究員，并從此開始了自己的職業(yè)生涯。在那段時間里，他持有一種觀點——T細胞能直接對抗癌癥。

T細胞是一種強力白細胞，其可以殺滅受到細菌感染的細胞，這種細胞被人體免疫系統(tǒng)視作外來入侵者。人體免疫系統(tǒng)會調用不同種類的白細胞來對抗疾病，中性白細胞和巨噬細胞這類白細胞可以吞噬和嚼碎細菌，T細胞則與之相反，以酶為武器從外部對細菌發(fā)動連續(xù)攻擊。癌癥會瓦解免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生能引發(fā)T細胞迅速變得饑渴、死亡或主動忽視癌細胞的蛋白質。阿利森的研究專注于T細胞為何既無法識別已產(chǎn)生畸變的癌細胞，也不像攻擊細菌一樣去攻擊這些癌細胞。

阿利森的研究始于免疫系統(tǒng)是如何對抗疾病的，他使用實驗鼠作為研究模型，并充分利用了一個決定性發(fā)現(xiàn)：T細胞需要接收兩種信號才能有效攻擊目標。阿利森說，第一種信號好比“點火開關”，第二種則類似“油門”。當攻擊細菌時，T細胞能有效接收兩種信號。然而面對癌細胞時，“T細胞無法收到信號發(fā)動攻擊?！卑⒗忉尩?。

到底是什么阻礙了免疫應答？又如何才能有效地激活免疫系統(tǒng)來對抗癌細胞呢？

1987年，法國研究人員發(fā)現(xiàn)了一種名為細胞毒性T淋巴細胞抗原的蛋白質，即CTLA-4，其突起于T細胞表面?！叭蚋鞔髮嶒炇覟榇苏归_了一場識別其功能的激烈競賽?！卑⒗貞浀?。美國百時美施貴公司的一名科學家引用其實驗室的研究結果，聲稱CTLA-4能增強T細胞和免疫系統(tǒng)的活性。而阿利森和一名免疫學家杰弗里·布魯斯通則通過獨立實驗所取得的研究結果否定了這一論斷。

阿利森和布魯斯通認為，CTLA-4實際上扮演著T細胞“剎車裝置”的角色，阿利森還認為可能正是CTLA-4阻止了免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤。阿利森推測，那些設計用于激活免疫系統(tǒng)的療法之所以失效，正是因為這些療法實際上是激活了CTLA-4。他說：“我們必須釋放免疫系統(tǒng)，以使其能攻擊腫瘤細胞?！?/p>

阿利森的博士后研究員將癌細胞注入實驗鼠的皮下，然后又對其中一些實驗鼠注入能封鎖CTLA-4的抗體。數(shù)周后，帶有抗體的實驗鼠體內的癌細胞消失。1995年12月初，其中一名研究員將實驗數(shù)據(jù)交給阿利森。實驗室當時正準備開始圣誕節(jié)休假，但阿利森想要立刻重復實驗，所有數(shù)據(jù)都由他親自檢測。他們把癌細胞注入一組新的實驗鼠體內，并有一組不注入抗體的實驗鼠作為對照組。一周后，阿利森檢測了癌細胞數(shù)量?！鞍┘毎栽谠鲩L，我開始感到失望。之后，在(注入抗體的)半數(shù)實驗鼠體內，癌細胞僅僅只是看起來停止增長，而對照組實驗鼠體內的癌細胞仍持續(xù)增長。再然后，前者體內的癌細胞開始減少，并最終消失。”阿利森補充道，“這直接證明了我們最初的假設，該療法對各種癌癥都行之有效?！?/p>

接下來的兩年里，在繼續(xù)進行小鼠實驗的同時，阿利森也接觸了一些制藥和生物科技公司，以尋求幫助研發(fā)用于患者的治療方案，但他每次都失望而歸。人們對免疫學和免疫療法的成見很深。

阿利森還了解到，百時美施貴公司已提交了一份認定CTLA-4可激發(fā)T細胞增長的專利申請。“如果該專利獲批，你就再也別想將能封鎖CTLA-4的抗體注入癌癥患者體內了，因為這會讓事情變得更糟?！卑⒗f。他執(zhí)著地企圖說服業(yè)界大佬們百時美施貴是錯的。最后，他說服了一家名為美達萊(Medarex)的小公司為其研究提供資金支持。